Исследование выявило генетический переключатель, который помогает лейкозным клеткам избегать химиотерапии

Учёные описали молекулярный трюк, благодаря которому острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) так часто возвращается после лечения. В свежей работе в Blood Cancer Discovery показано, что при рецидиве у части пациентов включается «альтернативная программа» гена RUNX1: резко возрастает именно изоформа RUNX1C, запускающая BTG2 и переводящая лейкозные клетки в покой (quiescence) - состояние, в котором химиопрепараты почти не действуют. Блокируя RUNX1C (антисмысловыми олигонуклеотидами) и одновременно давая стандартную химиотерапию, исследователи смогли «разбудить» клетки и повысить их чувствительность к лечению - в культурах и на мышах.

Фон исследования

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) остаётся болезнью рецидивов: даже после успешной индукционной химиотерапии у значительной доли пациентов болезнь возвращается. Одно из ведущих объяснений - «укрытие» части клеток в состоянии покоя (quiescence), характерном для лейкемических стволовых клеток (LSC). Пока делящиеся бласты гибнут, медленные и спящие клоны переживают курс и перезапускают опухоль. Понимание молекулярных выключателей этого покоя - ключ к преодолению лекарственной устойчивости.

В транскрипционной регуляции кроветворения центральную роль играет RUNX1 - но это не один белок, а семейство изоформ, возникающих из альтернативных промотеров и сплайсинга. У человека изоформа RUNX1C кодируется «дистальным» промотером P1, тогда как RUNX1A/1B - «проксимальным» P2; распределение изоформ зависит от стадии развития и типа клетки. Изоформная композиция способна радикально менять поведение клеток - от поддержания стволовости до онкогенных свойств - однако вклад конкретно RUNX1C в рецидивы ОМЛ и химиорезистентность оставался неясным.

Параллельно накапливались данные о семействе антипролиферативных белков BTG/Tob (в частности, BTG2), которые связываются с комплексом CCR4-NOT и ускоряют «обезвоживание» матричных РНК (деаденилирование), понижая их стабильность и глобально глуша синтез белка. В иммунной системе именно BTG1/BTG2 помогают поддерживать клеточный покой; логично предположить, что похожие механизмы могут «усыплять» и раковые клетки, защищая их от цитостатиков. Но прямая связка RUNX1-изоформ с BTG2 и фенотипом покоя в ОМЛ до недавнего времени оставалась гипотезой.

Ещё один пробел - методологический. Большинство экспрессионных исследований в ОМЛ учитывали суммарные уровни генов, не различая изоформы и редко анализируя парные образцы «до лечения → рецидив» у одних и тех же пациентов. Такой дизайн критичен, если рецидив запускается не «прибавкой гена», а переключением промотора/изоформы на фоне эпигенетических сдвигов. Заполнить этот пробел - значит получить мишени для изоформ-специфической терапии (например, РНК-направленными олигонуклеотидами), способной «разбудить» покоящиеся клетки и сделать их уязвимыми для химиопрепаратов.

На этом фоне новая работа в Blood Cancer Discovery как раз проверяет, есть ли у рецидивирующего ОМЛ эпигенетический «щелчок» в RUNX1 с сдвигом в сторону RUNX1C, и не образует ли RUNX1C с BTG2 ось, переводящую клетки в покой и повышающую лекарственную устойчивость. Авторы используют парные выборки «до терапии/на рецидиве», анализ изоформ РНК, функциональные опыты и изоформ-специфические антисмысловые олигонуклеотиды - чтобы не просто описать подпись покоя, а проверить её обратимость и фармакологическую уязвимость.

Как к этому пришли

Авторы пошли необычным путём: они сопоставили лейкозные образцы у тех же пациентов до лечения и при рецидиве, анализируя РНК-изоформы, а не только «суммарную» экспрессию генов. Такой парный дизайн позволил увидеть, что при возврате болезни меняется не просто уровень RUNX1, а соотношение его изоформ - вверх уходит именно RUNX1C. Параллельно команда проверила, что происходит в механике: выявила «переключатель» на ДНК (метилирование регуляторного участка RUNX1), мишень RUNX1C - ген BTG2 и функциональные последствия - уход клеток в покой и устойчивость к препаратам.

• Изоформа имеет значение. RUNX1 существует в нескольких вариантах; их дисбаланс давно подозревали в гематологических болезнях, но роль RUNX1C в рецидиве ОМЛ показана чётко и на клиническом материале.
• Эпигенетический «щелчок». При рецидиве появляется метильная метка в регуляторной зоне RUNX1, из-за чего опухолевые клетки «переключаются» на продукцию RUNX1C.
• Ось RUNX1C→BTG2. RUNX1C активирует BTG2 - известный супрессор роста, который тормозит транскрипционно-трансляционные процессы и способствует покоющемуся фенотипу. В этом режиме клетки почти не делятся - и «проскакивают» под химиотерапией.

Что показали эксперименты

• На пациентах (омики): в парных пробах до терапии и при рецидиве RUNX1C стабильно повышался; вместе с ним поднимался BTG2 и подписи покоя.
• В пробирке: принудительная экспрессия RUNX1C делала клетки ОМЛ менее чувствительными к нескольким химиопрепаратам; нокаут/нокаун RUNX1C возвращал чувствительность.
• На мышах: добавление ASO против RUNX1C к стандартной химиотерапии уменьшало опухолевую нагрузку: клетки «выходили из спячки», начинали делиться - и становились уязвимыми для препаратов.

Почему это важно

Классическая картина рецидива ОМЛ - «выжившие» после лечения клональные клетки-источники, часто медленные и покоящиеся, для которых цитостатики - слабый раздражитель. Новая работа показывает конкретный молекулярный рычаг этой спячки - ось RUNX1C→BTG2 - и демонстрирует, что её можно фармакологически поддеть на уровне РНК-изоформ. Это сдвиг от стратегии «бей быстро делящиеся клетки» к стратегии «разбуди и бей».

Что это может поменять в практике

• Новая мишень: RUNX1C как терапевтическая цель при рецидивах/химиорезистентности ОМЛ. Подход - антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) или другие РНК-направленные технологии.
• Комбинации «ASO + химио». Смысл - синхронизировать цикл: вывести клетки из покоя и обработать в фазе максимальной уязвимости.
• Биомаркеры отбора: повышение RUNX1C/BTG2 и метилирование регулятора RUNX1 при рецидиве - кандидаты на стратификацию пациентов и мониторинг риска.

Контекст: что мы уже знали про RUNX1 и BTG2

• RUNX1 - ключевой транскрипционный фактор кроветворения; в онкогематологии он парадоксален: может вести себя как супрессор или онкоген - многое решают контекст и изоформа.
• BTG2 - супрессор роста/дифференцировки, медиатор стресс-сигналинга; его активация часто тянет за собой замедление клеточного цикла и «затишье» - что в норме полезно, а в опухоли помогает пережить стресс терапии.

Ограничения, о которых важно помнить

• Путь до клиники. ASO-направление для онкогематологии только формируется; нужны исследования безопасности/доставки и точные режимы сочетания с химиотерапией.
• Гетерогенность ОМЛ. Не у всех пациентов рецидив идёт через ось RUNX1C→BTG2; потребуются валидированные панели для отбора тех, у кого «переключатель» реально включён.
• Доказательность по исходам. Пока показано на клетках/мышах и в молекулярном профилировании пациентов; чтобы говорить о пользе для выживаемости, нужны клинические испытания.

Что дальше

• Разработка ASO к RUNX1C и протоколов «буди-и-бей» с фазировкой химиотерапии.
• Клинические тесты биомаркеров (RUNX1C, BTG2, метилирование RUNX1) для раннего обнаружения «спящей» резистентности.
• Изоформная онкология шире ОМЛ: проверка, не прячутся ли похожие «переключатели» изоформ в других раках крови и солидных опухолях.

Источник: Han C. и соавт. An Isoform-Specific RUNX1C-BTG2 Axis Governs AML Quiescence and Chemoresistance. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327