Лучевые методы терапии помогают преодолеть устойчивость к иммунотерапии при некоторых видах рака

Путём активации иммунной системы лучевая терапия делает определённые опухоли, устойчивые к иммунотерапии, восприимчивыми к лечению, что приводит к положительным результатам для пациентов, согласно новому исследованию, проведённому учёными из Института иммунной онкологии Блумберга~Киммела при Онкологическом центре Киммела Университета Джонса Хопкинса и Нидерландского онкологического института.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer, учёные подробно изучили молекулярную биологию немелкоклеточного рака лёгких, чтобы выяснить, что происходит на клеточном и молекулярном уровне с течением времени, когда рак лечат либо с помощью лучевой терапии, за которой следует иммунотерапия, либо только иммунотерапией.

Они обнаружили, что лучевая терапия в сочетании с иммунотерапией индуцировала системный противоопухолевый иммунный ответ при раке лёгких, который обычно не реагирует на иммунотерапию. Комбинированная терапия также показала улучшенный клинический ответ у пациентов, опухоли которых обладают признаками устойчивости к иммунотерапии.

В клиническом плане результаты предполагают, что лучевая терапия может помочь преодолеть устойчивость к иммунотерапии у некоторых пациентов.

«Для части рака лёгких, от которого мы обычно не ожидаем терапевтического ответа, лучевая терапия может быть особенно эффективна, чтобы помочь обойти первичную устойчивость к иммунотерапии; это, возможно, может быть применимо и к приобретённой устойчивости», — говорит старший автор исследования Вальсамо («Элса») Анагносту, доктор медицинских наук, со-директор Программы опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, директор Биоархива торако-онкологии, руководитель группы по аналитике прецизионной онкологии, со-руководитель Молекулярного онкологического консилиума и со-директор Центра прецизионной медицины рака лёгких Университета Джонса Хопкинса.

Учёные давно стремятся лучше понять, почему некоторые опухоли становятся устойчивыми к иммунотерапии — стратегии лечения, использующей собственную иммунную систему организма для борьбы с раковыми клетками, — и как прервать эту устойчивость.

Лучевая терапия была предложена как возможный способ вызвать системный иммунный ответ благодаря уникальному явлению, называемому абскопальным эффектом.

Облучение в области первичной опухоли обычно приводит к гибели опухолевых клеток и высвобождению их содержимого в местную микроокружение. Иногда иммунная система распознаёт это содержимое, «учится» молекулярному отпечатку опухоли и затем активирует иммунные клетки по всему телу для атаки раковых клеток в других участках опухоли, которые не были целью облучения, включая те, что находятся далеко от первичного очага.

Благодаря этому эффекту лучевая терапия может потенциально улучшить эффективность иммунотерапии против рака даже в тех зонах, которые не подвергались облучению. Однако о молекулярной биологии абскопального эффекта или о том, как предсказать, когда и у каких пациентов он произойдёт, известно мало.

Чтобы изучить это явление, Анагносту и её коллеги получили образцы от пациентов с раком лёгких в разное время на протяжении их лечения и из различных участков тела, а не только из первичной опухоли.

Они сотрудничали с Виллемайн Тилен и Паулом Баасом из Нидерландского онкологического института, которые проводили клиническое исследование фазы II, посвящённое эффекту лучевой терапии, за которой следовала иммунотерапия, в частности ингибитор PD-1 пембролизумаб.

С помощью Тилен и Бааса команда Анагносту проанализировала 293 образца крови и опухолей от 72 пациентов, полученные на исходном уровне и через три-шесть недель после начала лечения. Пациенты в контрольной группе получали только иммунотерапию, в то время как экспериментальная группа получала лучевую терапию, за которой следовала иммунотерапия.

Затем команда провела мультиомные анализы образцов — то есть они объединили различные «-омные» инструменты, включая геномику, транскриптомику и различные клеточные тесты, чтобы глубоко охарактеризовать происходящее с иммунной системой системно и в местной микроокружении опухолей, которые напрямую не подвергались облучению.

В частности, команда сосредоточила внимание на иммунологически «холодных» опухолях — опухолях, которые обычно не реагируют на иммунотерапию. Эти опухоли можно распознать по определённым биомаркерам: низкой мутационной нагрузке, отсутствию экспрессии белка PD-L1 или наличию мутаций в сигнальном пути Wnt.

После лучевой терапии и иммунотерапии команда обнаружила, что «холодные» опухоли, находящиеся далеко от места облучения, испытали значительную перестройку микроокружения опухоли. Анагносту описывает это как «разогрев» опухолей — переход от низкой или отсутствующей иммунной активности к воспалённым участкам с выраженной иммунной активностью, включая расширение популяций новых и ранее существовавших T-клеток.

«Наши результаты подчеркивают, как облучение может усилить системный противоопухолевый иммунный ответ при раке лёгких, который вряд ли ответил бы на одну лишь иммунотерапию», — говорит ведущий автор исследования Джастин Хуан, руководивший мультиомными анализами.

«Наша работа подчёркивает ценность международного и междисциплинарного сотрудничества в переносе знаний о биологии рака на клинический уровень». Хуану была присуждена исследовательская премия Пауля Эрлиха 2025 года в знак признания прорывных открытий молодых исследователей и их научных руководителей в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.

Совместно с доктором философии Келли Смит, доцентом онкологии в Онкологическом центре Киммела и исследователем Института иммунной онкологии Блумберга~Киммела, команда Анагносту сосредоточила внимание на пациентах, достигших долгосрочной выживаемости благодаря комбинированной радиотерапии и иммунотерапии, и провела функциональный тест, чтобы выяснить, что делали T-клетки этих пациентов в организме.

В клеточных культурах они подтвердили, что T-клетки, которые расширялись у пациентов, получавших лучевую терапию и иммунотерапию, действительно распознавали специфические неоантигены, связанные с мутациями в опухолях пациентов.

Наконец, отслеживая результаты лечения пациентов в клиническом исследовании, команда отметила, что у пациентов с иммунологически холодными опухолями, которые «разогрелись» благодаря лучевой терапии, результаты лечения были лучше, чем у тех, кто не получал лучевой терапии.

«Это было невероятно захватывающе и стало настоящим завершением всего цикла работы», — говорит Анагносту. «Мы не только зафиксировали абскопальный эффект, но и связали иммунный ответ с клиническими результатами в опухолях, от которых обычно не ожидается ответа на иммунотерапию».

Используя образцы из тех же когорт пациентов, команда недавно работает над тем, чтобы зафиксировать реакцию организма на иммунотерапию путём обнаружения циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в крови. Эта работа была представлена 28 апреля на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в Чикаго.