Обнаружение функции TAF1 может коренным образом изменить терапию рака

Новое исследование под руководством доктора Стивена Д. Нимера (Stephen D. Nimer), директора Комплексного онкологического центра Сильвестра (Sylvester Comprehensive Cancer Center), входящего в Медицинскую школу Миллера при Университете Майами, показывает, как ключевая молекула регулирует образование новых кровяных клеток — процесс, называемый гемопоэзом, который нарушается при раке. Эти выводы могут привести к разработке новых терапевтических стратегий, нацеленных на эту молекулу — регулятор активности генов под названием TAF1.

Новые результаты «не только бросают вызов существующим моделям регуляции гемопоэза, но и закладывают основу для инновационных клинических приложений», — сказал доктор Рамин Шейххаттар (Ramin Shiekhattar), соавтор исследования, руководитель Программы по эпигенетике рака в центре Сильвестра и заведующий отделением геномики и эпигенетики рака. Статья была опубликована 16 июля 2025 года в журнале Developmental Cell.

Сотрудничество

Давние соавторы Нимер, Шейххаттар и их коллеги ранее сообщили, что деактивация TAF1 подавляет заболевание в модели острого миелоидного лейкоза, вызванного аномальным регулятором генов AML1-ETO.

TAF1, по их данным, взаимодействует с белком AML1-ETO, чтобы активировать гены, вызывающие рак.

TAF1 является частью крупного молекулярного комплекса, который связывается с ДНК и помогает активировать гены. Этот комплекс участвует в запуске транскрипции — процесса синтеза РНК на основе ДНК.

В текущем исследовании учёные подробнее изучили, как TAF1 работает при нормальном развитии кровяных клеток.

Поддержка созревания клеток

Кровяные клетки образуются из незрелых клеток костного мозга, называемых гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК, HSCs).

ГСК — мощные клетки. Их используют при трансплантациях. У них две ключевые функции: способность к самоподдержанию и способность дифференцироваться в зрелые типы клеток, включая иммунные клетки (Т- и В-клетки), миелоидные клетки (нейтрофилы и моноциты), тромбоциты и эритроциты. Этот процесс называется линейной специализацией (lineage commitment).

Согласно новым данным, TAF1 необходим для правильной активации генов, участвующих в линейной специализации у взрослых, но играет меньшую роль в поддержании самоподдержания ГСК. Также показано, что TAF1 действует иначе во время эмбриогенеза, когда потребность в производстве крови значительно выше.

«TAF1, по-видимому, служит ключевым молекулярным переключателем, интегрируя сигналы транскрипции для баланса между поддержанием стволовых клеток и их дифференцировкой у взрослых».
— доктор Рамин Шейххаттар, соавтор исследования

Вызов устоявшимся представлениям

Ранее считалось, что TAF1 и его комплекс необходимы для активации всех генов на протяжении жизни любой клетки.

Однако новое исследование добавляет доказательства того, что TAF1 имеет более избирательную роль, включая преимущественную активацию генов, запускающих дифференцировку ГСК в зрелые клетки крови.

«Самое удивительное открытие — это то, что взрослые ГСК могут выживать без важного общего фактора транскрипции, и что потеря TAF1 влияет только на гены, связанные с дифференцировкой, а не на гены, поддерживающие самоподдержание»,
— доктор Фан Лю (Fan Liu), первый автор исследования

Команда Нимера, совместно с био-информатиком доктором Фелипе Бекедорфом (Felipe Beckedorff), также выяснила, что TAF1 не только запускает транскрипцию, но и снимает дополнительное «торможение» транскрипционного процесса.

Будущие перспективы

Вопросы для будущих исследований включают изучение того, выполняет ли TAF1 аналогичные функции в других стволовых клетках, имеющих значение при раке, например в толстой кишке или мозге.

Тем временем, эти открытия придают импульс исследованиям препаратов, нацеленных на подавление TAF1 — такие соединения находятся в разработке.

Одной из проблем гематологии является поиск препаратов, которые убивают раковые клетки, но не нарушают нормальное кроветворение. Эти данные показывают, что ингибиторы TAF1 могут соответствовать такому критерию: подавление TAF1 не мешает самоподдержанию стволовых клеток или выработке клеток крови — процессов, жизненно необходимых.

«Ключевой вопрос был в том, нарушит ли подавление TAF1 нормальное образование крови. Эта статья говорит — нет»,
— доктор Стивен Нимер

Другие потенциальные применения включают использование TAF1 для улучшения расширения ГСК в лабораторных условиях, что может повысить эффективность трансплантации стволовых клеток.