Генная терапия PSAT1: прорыв в регенерации миокарда после острого инфаркта

Учёные из RIKEN (Япония), Университета Киото и Стэнфордского университета раскрывают в Theranostics мощный протокол кардиорегенерации: однократная доставка PSAT1-модифицированной РНК (modRNA) или AAV-вектора с геном Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) в инфарктную зону сердца активирует эндогенный синтез серина, что приводит к пролиферации кардиомиоцитов, неоваскуляризации и значительному улучшению функции левого желудочка.

Почему PSAT1?

После инфаркта взрослые кардиомиоциты почти полностью утрачивают способность делиться, и область рубца заполняется соединительной тканью, что ведёт к снижению насосной функции. PSAT1 катализирует первый лимитирующий шаг путя синтеза серина (SSP) из гликолитического интермедиата 3-фосфоглицерата. Серин — ключевой субстрат для одноуглеродного метаболизма, нуклеотидного синтеза и глутатион-опосредованной защиты от окислительного стресса.

Доклиническая модель на мышах

1. Индукция инфаркта: окклюзия левой передней нисходящей коронарной артерии (LAD) у мышей C57BL/6.

2. Доставка терапии: однократное введение в приинфарктную зону

   • PSAT1-modRNA (быстрораспадающаяся, без геномного интегрирования)

   • AAV9-PSAT1 (долговременная экспрессия)

3. Верификация экспрессии: пиковые уровни PSAT1 наблюдались через 24–48 ч (modRNA) или 7–14 д (AAV9) по данным western blot и иммунофлуоресценции.

4. Исходы через 4–6 недель:

   • Пролиферация кардиомиоцитов: Ki67⁺/cTnT⁺ клеток стало в 2,5 раза больше в пограничной зоне рубца (p<0.001).

   • Функция ЛЖ: фракция выброса (EF) выросла с 35 % до 50–52 % (контроль — 38 %).

   • Размер рубца: площадь соединительной ткани уменьшилась на 40 % (Masson’s trichrome, p<0.001).

   • Новая васкуляризация: плотность CD31⁺ капилляров выросла на 60 % в зоне терапии.

Подтверждение в модели на свиньях

1. Модель мини-свиней: острая LAD-окклюзия у Yucatan мини-пигов.
2. AAV9-PSAT1: однократная доставка в миокард во время реваскуляризации (аналогично стентированию).
3. Результаты через 8 недель:

• EF поднялась на 12 % (с 30 % до 42 %).
• Рубец сократился на 25 %.
• Безопасность: не выявлено аритмий, воспаления вне целевой зоны или иммунного ответа на вектор.

Механистические детали

• Метаболомика показала:

  • Увеличение серина и глутатиона в кардиомиоцитах на 45 %.

  • Снижение ROS на 35 %, что защищает клетки от апоптоза.

• scRNA-seq пограничной зоны:

  • Повышение экспрессии Ccnd1, Mki67, Aurkb (пролиферативные маркёры).

  • Активация Vegfa, Angpt2 (ангиогенез).

• CRISPR-нокаут PSAT1 в кардиомиоцитах отменял все терапевтические эффекты, подтверждая специфичность.

Заявления авторов

«PSAT1 открывает дверь кардиомиоцитам к делению, восстанавливая утерянную функцию сердца после инфаркта», — говорит д-р Цудзи Масахиро.
«Модель свиней демонстрирует клиническую применимость: AAV9-PSAT1 можно ввести одновременно с реваскуляризацией, не добавляя значительной сложности процедуре», — добавляет проф. Ли Чен из Стэнфорда.

Перспективы клинической трансляции

1. Фаза I: оценка безопасности и дозировки PSAT1-modRNA у пациентов с острым STEMI в первые 24–72 ч после реваскуляризации.
2. Фаза II/III: сопоставление AAV9-PSAT1 с контролем по улучшению EF, уменьшению рубца и реадмиссиям.
3. Биомаркёры ответа: уровни серина/глутатиона в плазме, КМ-МРТ объёма инфаркта, маркёры апоптоза в биоптатах.

Заключение

Это исследование демонстрирует новый ген-метаболический подход к кардиорегенерации: временная активация синтеза серина через PSAT1 позволяет взрослым кардиомиоцитам вернуться в клеточный цикл, расширить капиллярную сеть и восстановить функцию после инфаркта. Генная и модРНК-терапии PSAT1 обещают изменить парадигму лечения острого инфаркта, сокращая рубцевание и снижая риск сердечной недостаточности.