Нос подсказывает раньше памяти: потеря нюха при Альцгеймере начинается с распада норадреналиновых волокон

Обоняние - один из самых чувствительных индикаторов начинающейся болезни Альцгеймера. Новая работа в Nature Communications показывает, что ключ к ранней утрате запахов - не в коре и не в амилоидных бляшках, а в самом «входе» обонятельной системы: мыши с амилоидной патологией теряют часть норадреналиновых аксонов из голубого пятна (locus coeruleus, LC) в обонятельной луковице задолго до появления бляшек, и именно это нарушает восприятие запахов. Механизм неприятно прост: микроглия распознаёт на этих аксонах «метку на утилизацию» и фагоцитирует их. Генетическое ослабление такого «поедания» сохраняет аксоны - и обоняние. У людей с продромальной стадией авторы находят сходную картину по ПЭТ-биомаркеру микроглии и по посмертной гистологии.

Фон

Ранняя потеря обоняния - один из самых стабильных предвестников нейродегенерации. Её хорошо знают по болезни Паркинсона, но и при болезни Альцгеймера (БА) гипосмия нередко появляется раньше заметных провалов памяти. До сих пор основной фокус объяснений был «корково-амилоидный»: считалось, что ухудшение запахов - побочный эффект накопления Aβ/тау и корковых дисфункций. Однако обонятельная система начинается не в коре, а в обонятельной луковице (OB), и её работу тонко настраивают восходящие модуляторные системы, прежде всего норадренергическая проекция из голубого пятна (locus coeruleus, LC).

LC - первый «узел» мозга, вовлекающийся при БА: по посмертным данным и нейровизуализации его уязвимость фиксируют уже на продромальных стадиях. Норадреналин из LC повышает отношение сигнал/шум и «учебную» пластичность в OB; значит, утрата LC-входа может напрямую испортить кодирование запахов ещё до корковых изменений. Параллельно на сцене - микроглия, иммунные клетки мозга. В норме они «подстригируют» синапсы и убирают повреждённые элементы сети, распознавая на мембранах «метки на утилизацию» (например, наружный фосфатидилсерин). При хроническом стрессе и белковых сбоях такая «санитария» может превратиться в избыточный фагоцитоз, лишая сеть рабочих проводников.

В сумме это формирует альтернативную гипотезу ранней гипосмии при БА: не бляшки как таковые, а селективная уязвимость пути LC→OB плюс микроглиальная «уборка» аксонов. Эта идея хороша биологически, но до недавнего времени не хватало прямых доказательств по ключевым пунктам:

1. начинается ли распад именно с аксонов LC (а не с гибели самих LC-нейронов),
2. происходит ли это очень рано и локально в OB,
3. играет ли ведущую роль микроглиальный фагоцитоз, и
4. видны ли человеческие корреляты - по обонятельным тестам, PET-маркёрам микроглии и гистологии.

Отсюда задачи текущего исследования: отделить структурную утрату проводки от «слабой активации» LC, развести вклад амилоида и иммунной уборки, показать причинность с помощью генетического торможения фагоцитоза, а также сопоставить мышиные находки с ранними этапами БА у людей. Если «слабое звено» действительно лежит на траектории LC→OB, это открывает три практических направления: сетевые биомаркёры продрома (простые обонятельные тесты + прицельная нейровизуализация луковицы), новые точки вмешательства (модуляция распознавания «eat-me» сигналов микроглией) и изменение парадигмы ранней диагностики - от «повсеместного амилоида» к уязвимости конкретных нейросетей.

Что именно нашли

• Самый ранний удар - по обонятельной луковице. В модели App NL-G-F первые признаки потери LC-аксонов появляются между 1-2 месяцами и к 6-му месяцу достигают ~33% снижения плотности волокон; в гиппокампе и коре распад начинается позже (после 6-12 мес). На этом этапе число самих LC-нейронов не меняется - страдают именно аксоны.
• Не «вообще все модальности», а выборочно LC→OB. Холинергические и серотонинергические проекции в обонятельной луковице в ранние сроки не редеют, что указывает на специфичность поражения норадреналиновой системы.
• Поведение подтверждает механизм. Мыши хуже находят спрятанную пищу и менее охотно исследуют запах (ваниль) уже к 3-му месяцу - это самое раннее описанное поведенческое проявление в этой модели.
• Не базальный NA, а «фазовый ответ». С помощью флуоресцентного сенсора GRAB_{NE} показано: на запах у больных мышей падает вызванный выброс норадреналина в луковице для разных одорантов.
• Микроглия «съедает» LC-аксоны. Ключевой триггер - внешняя экспозиция фосфатидилсерина на мембранах аксонов; микроглия узнаёт эту «табличку» и фагоцитирует волокна. Генетическое снижение фагоцитоза сохраняет LC-аксоны и частично - обоняние.

Важная деталь: ранняя потеря LC-волокон в обонятельной луковице не связана с количеством внеклеточного Aβ в этих же сроках. Это смещает фокус с «бляшек» на уязвимость конкретной сети и иммунную уборку. А попытка «подкрутить громкость» оставшихся LC-аксонов хемогенетически не вернула поведение - значит, дело не только в слабой активации, а в структурной утрате проводки.

Что показали у людей

• ПЭТ-признак микроглии в зоне обоняния. У пациентов с продромальной болезнью Альцгеймера (SCD/MCI) повышен TSPO-ПЭТ-сигнал в обонятельной луковице - так же, как у больных мышей на ранних стадиях. Это, судя по сопоставлению мышь/человек, отражает бóльшую плотность микроглии, а не просто её «активацию».
• Гистология подтверждает утрату LC-волокон. В посмертных образцах обонятельной луковицы у ранних случаев Альцгеймера (Braak I-II) плотность NET+ (маркёр LC-аксоны) ниже, чем у здоровых ровесников. На поздних стадиях она не снижается дальше - раннее «окно уязвимости» уже закрыто.
• Обонятельные тесты «зреют» вместе с процессом. В продроме видна тенденция к гипосмии, при манифестном диагнозе - достоверное ухудшение идентификации запахов.

Почему это важно

• Раннее окно диагностики. Комбинация простых обонятельных тестов с прицельной нейровизуализацией (например, TSPO-ПЭТ обонятельной луковицы) может улавливать сеть-специфические изменения ещё до когнитивных жалоб.
• Новая точка приложения терапии. Если гипосмия в Альцгеймере запускается микроглиальным фагоцитозом LC-аксонов, то мишени - сигнальные пути распознавания фосфатидилсерина и «пожирания» аксонов. Сдержать этот процесс на ранних стадиях - значит потенциально сохранить функцию сети.
• Сдвиг парадигмы. Не все ранние симптомы диктует амилоид: уязвимость конкретных нейросетей (LC→OB) и «санитарные» процессы иммунной системы могут быть первичнее по времени.

Немного физиологии - чтобы связать точки

• Locus coeruleus - главный источник норадреналина для переднего мозга; он регулирует бодрствование, внимание, память и сенсорную фильтрацию, включая обоняние. Его целостность - один из ранних предикторов когнитивного снижения.
• Обонятельная луковица - первый «компаратор» запахов; норадреналин из LC тонко настраивает её работу, в том числе обучение запахам. Потеря входа → хуже сигнал/шум → гипосмия.
• Микроглия - «иммунные садовники» мозга: в норме подстригают синапсы, убирают мусор. Но если на аксоне появляется фосфатидилсерин (обычно прячется внутри мембраны), это как ярлык «утилизируй» - и ветвь сети теряется.

Что это значит на практике - уже сегодня

• Подумайте о скрининге обоняния у людей группы риска (семейный анамнез, жалобы на «пропавшие запахи») и при лёгких когнитивных расстройствах - это дешёво и информативно.
• В исследовательских протоколах стоит включать обонятельные тесты и TSPO-ПЭТ обонятельной луковицы как ранние маркёры сетевой уязвимости.
• Фармакология ранних стадий должна смотреть не только на амилоид/тау, но и на ось «LC↔микроглия↔обонятельная луковица» - от рецепторов распознавания фосфатидилсерина до регуляторов фагоцитоза.

Ограничения

• Мышь ≠ человек. Главная механика показана в модели; у людей есть подтверждающие штрихи (TSPO-ПЭТ, посмертные срезы), но причинную цепочку надо доказывать в клинических исследованиях.
• Малые человеческие когорты. TSPO-ПЭТ делали небольшой группе; связь уровня сигнала в луковице с динамикой обоняния ещё предстоит уточнить.
• Сложность таргетирования микроглии. Полностью «выключать» фагоцитоз нельзя - он нужен мозгу. Вопрос - в тонкой настройке и правильной фазе болезни.

Вывод

При Альцгеймере «пропавшие запахи» могут быть прямым следствием ранней утраты норадреналиновых волокон LC в обонятельной луковице, которую подгоняет микроглия; это открывает путь к сетевым биомаркерам и к раннему вмешательству до заметного провала памяти.

Источник: Meyer C. и соавт. Early Locus Coeruleus noradrenergic axon loss drives olfactory dysfunction in Alzheimer’s disease. Nature Communications, 8 августа 2025. Открытый доступ. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8