Системный анализ вариаций гена MUTYH помогает точнее оценивать риск рака толстой кишки

Гены передаются от родителей, определяя такие черты, как цвет глаз и рост, а также риск определённых заболеваний.

Хотя такие гены, связанные с раком, как BRCA1 и TP53, относительно знакомы, большинство вариантов попадают в общую категорию, известную как варианты неопределённого клинического значения.

В настоящее время у человека с семейным анамнезом есть лишь ограниченный шанс использовать данные своего генетического скрининга для определения риска большинства заболеваний.

Недавнее исследование из лаборатории Джейкоба Китцмана из Медицинской школы Мичиганского университета обнаруживает новые подсказки о риске, обусловленном вариантами в гене, связанном с раком толстой кишки, называемом MUTYH, нормальная функция которого заключается в ремонте ДНК. Статья опубликована в The American Journal of Human Genetics.

Варианты в MUTYH могут вызывать образование аномальных разрастаний в организме, особенно в толстой кишке, повышая риск смертельно опасного рака толстой кишки.

Эти варианты также довольно распространены: до одного из каждых 50 человек в США несут в себе риск-варианты этого гена.

«Очень важно идентифицировать ту часть людей, у которых есть наследственный семейный фактор риска, потому что для них профилактика может спасти жизнь», — сказал Китцман, доцент кафедры генетики человека.

Не все варианты, или мутации, одинаковы.

Нонсенс-варианты — это те, которые «ломают» ген, тогда как синонимичные варианты не оказывают эффекта и являются доброкачественными.

Так называемые миссенс-варианты возникают, когда изменение в последовательности ДНК приводит к тому, что создаётся другой белок.

Чтобы изучить эти варианты, вместо того чтобы создавать клеточные или животные модели с одним вариантом за раз и изучать любые функциональные изменения, команда применила смешанную модель, создав все возможные варианты MUTYH, сформировав библиотеку из 10 941 варианта.

Затем они использовали репортёр системы репарации ДНК, чтобы систематически измерить функцию каждого варианта.

«По сути, мы вставили в клетки датчик окислительного повреждения, который загорается зелёным, если ремонт проходит правильно, и не загорается, если функция ремонта нарушена», — объяснил Китцман.

Затем они разделили клетки на две категории: функциональные и нефункциональные.

С помощью этого метода им удалось чётко отделить нонсенс-варианты от синонимичных (тихих) вариантов.

Они также охарактеризовали множество миссенс-вариантов, которые попали в средний диапазон с эффектами, лежащими на континууме функциональности.

Кроме того, они подтвердили клиническую значимость этих мутаций MUTYH путём сравнения их с базой данных ClinVar Национального центра биотехнологической информации (NCBI), которая содержит варианты, обнаруженные при генетическом тестировании и пересмотренные клиницистами.

«Оказалось, что некоторые из мутаций в MUTYH встречаются в популяциях людей, и степень их патогенности была идеально отражена нашим тестом», — сказал Китцман.

Например, один вариант из промежуточного диапазона соответствует клиническому варианту, известному более поздним началом и более мягкой формой развития полипов.

Кроме предоставления дополнительных доказательств того, что на самом деле означают варианты неопределённого значения, Китцман отмечает, что такого рода функциональный анализ может помочь людям принимать более обоснованные решения о профилактике заболеваний на основе их генетической информации.

«Генетическое тестирование становится всё более распространённым, и хотя мы можем читать буквы в книге, мы не знаем, как превращать их в слова и предложения и как понять, что эти предложения означают», — сказал Китцман.

«Нам необходимо продолжать финансировать фундаментальные научные исследования, чтобы реализовать реальные преимущества, такие как возможность интерпретировать риск рака по результатам генетических тестов, что может привести к профилактике, спасающей жизни».