Учёные удалили мутантный ген, вызывающий быстрое старение у детей, с помощью РНК-ножниц

Дети, у которых уже в возрасте 1–2 лет появляются глубокие морщины, задержка роста, а также быстрое старение костей и кровеносных сосудов, могут страдать от синдрома Хатчинсона–Гилфорда (HGPS) — редкого и неизлечимого генетического заболевания, которое встречается примерно у одного из восьми миллионов человек. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет всего 14,5 лет, и на сегодняшний день не существует лечения, способного полностью излечить болезнь.

Единственное одобренное FDA (Управлением по санитарному надзору США) лекарство от прогерии — лонафарниб (Zokinvy) — имеет чрезвычайно высокую стоимость: около 1,4 миллиарда южнокорейских вон (примерно 1 миллион долларов США) за дозу. При этом оно обеспечивает лишь умеренное продление жизни на 2,5 года. Лечение часто требует сочетания с другими препаратами и сопровождается серьёзными побочными эффектами, что подчёркивает острую необходимость в более эффективных и безопасных методах терапии.

Исследовательская группа под руководством доктора Сон-Ук Кима из Центра ресурсов для следующего поколения лабораторных животных, Корейского института бионауки и биотехнологии (KRIBB), успешно разработала первую в мире прецизионную РНК-ориентированную терапию прогерии, основанную на технологии регулирования генов нового поколения. Их инновационный подход позволяет селективно устранять болезнетворные РНК-транскрипты, сохраняя при этом функцию нормальных генов, что значительно повышает безопасность и открывает новые возможности для лечения. Результаты опубликованы в журнале Molecular Therapy.

Что вызывает прогерию?

HGPS вызывается точечной мутацией в гене LMNA, которая приводит к производству прогерина — токсичного аномального белка. Прогерин нарушает структуру ядерной оболочки клеток, ускоряя клеточное старение и вызывая симптомы, схожие с преждевременной старостью: ломкость костей, уплотнение сосудов и в итоге отказ жизненно важных органов.

Новый подход: «молекулярные ножницы» против прогерина

Чтобы противодействовать этому, команда доктора Кима разработала РНК-направляемые “молекулярные ножницы”, основанные на RfxCas13d, в сочетании с индивидуально подобранной направляющей РНК (gRNA), распознающей прогерин.

Эта точная технология различает мутантные и нормальные РНК, позволяя выборочно разрушать прогерин, не повреждая здоровый белок ламина А.

В отличие от традиционных методов редактирования генома, таких как CRISPR-Cas9, которые навсегда изменяют ДНК и несут риск внесения ошибок вне целевого участка, метод, нацеленный на РНК, работает временно, не затрагивает ДНК и потенциально обратим, если возникнут непредвиденные эффекты.

Результаты на модели мышей

При применении этого метода на мышах с мутацией прогерии была достигнута значительная обратимость симптомов заболевания, включая:

• Выпадение шерсти
• Атрофию кожи
• Искривление позвоночника
• Нарушения подвижности

Также у животных восстанавливались:

• Масса тела
• Функция репродуктивных органов
• Состояние сердца и мышц

Внешне и по биомаркерам обработанные мыши приближались к здоровым контрольным животным.

Потенциал за пределами прогерии

Более того, исследование показало, что уровень прогерина естественным образом повышается в стареющих клетках кожи у человека, и применение новой РНК-ориентированной технологии помогло отсрочить некоторые признаки старения в этих клетках.

Универсальная платформа для будущей медицины

Доктор Сон-Ук Ким, ведущий автор исследования, отметил:

«Эта технология применима не только к синдрому Хатчинсона–Гилфорда, но и обладает лечебным потенциалом для более чем 15% генетических заболеваний, вызванных ошибками редактирования РНК. Мы ожидаем, что она превратится в универсальную платформу, применимую при возрастных заболеваниях, раке и нейродегенеративных расстройствах».