Гемоглобин выступает в качестве естественной антиоксидантной защиты мозга

В Signal Transduction and Targeted Therapy вышла работа международной группы нейробиологов, которая радикально расширяет роль гемоглобина (Hb) в мозге. Помимо классической функции переноса кислорода, гемоглобин в астроцитах и дофаминовых нейронах ведёт себя как псевдопероксидаза - ферментоподобный «гаситель» перекиси водорода (H₂O₂), одного из ключевых драйверов окислительного стресса. Исследователи показали, что усиление этой скрытой активности молекулой KDS12025 резко снижает уровень H₂O₂, ослабляет астроцитарную реактивность и сдерживает нейродегенерацию в моделях болезни Альцгеймера, Паркинсона и БАС, а также при старении и даже при ревматоидном артрите. Это намекает на новую лекарственную мишень: повышать антиоксидантную «самопомощь» мозга, не вмешиваясь в транспорт кислорода. Статья опубликована 22 августа 2025 года.

Фон исследования

Гемоглобин традиционно рассматривают как «носильщика кислорода» в эритроцитах, однако в последние годы его обнаруживают и в клетках мозга - в частности, в астроцитах и дофаминергических нейронах. На этом фоне особое значение приобретает окислительный стресс: перекись водорода (H₂O₂) играет двойную роль - универсального сигнального «второго посредника» и, при избытке, токсичного фактора, повреждающего белки, нуклеиновые кислоты и митохондрии. Избыточная H₂O₂ и связанные с ней реактивные формы кислорода участвуют в патогенезе нейродегенеративных болезней (Альцгеймера, Паркинсона, БАС), а также в возраст-ассоциированной дисфункции и ряде воспалительных состояний вне ЦНС. Отсюда логика поиска «точечных» подходов к редокс-регуляции, которые не ломают физиологическую сигнализацию H₂O₂.

Ключевой клеточный актор в мозге - реактивные астроциты, которые при болезни и старении становятся источником избыточной H₂O₂ (в том числе через путь моноаминоксидазы B). Такая астроцитарная дисрегуляция подпитывает астроцитоз, нейровоспаление и гибель нейронов, замыкая порочный круг. При этом «широкие» антиоксиданты часто оказываются неэффективны или неселективны: они могут вести себя как прооксиданты, а в клинике демонстрируют нестабильные результаты. Поэтому необходимы решения, нацеленные на конкретные клетки и субклеточные компартменты, чтобы приглушить патологический избыток H₂O₂, сохранив физиологическую редокс-сигнализацию.

На этом фоне возникает интерес к необычной роли самого гемоглобина в мозге. С одной стороны, его деградация и высвобождение железа/гема усиливают окислительный стресс; с другой - накопились данные, что Hb обладает псевдопероксидазной активностью, то есть способен разлагать H₂O₂ и тем самым сдерживать повреждения. Однако эффективность этого «самозащитного» механизма в нейрональных и глиальных клетках в норме невелика, а молекулярные детали долго оставались неясными, что ограничивало терапевтическое использование такого пути.

Идея, лежащая в основе текущей работы, - не «заливать» мозг внешними антиоксидантами, а усилить эндогенную антиоксидантную микромашину: повысить псевдопероксидазную функцию гемоглобина именно там, где она нужна - в астроцитах и уязвимых нейронах. Такой фармакологический тюнинг теоретически позволяет уменьшить избыток H₂O₂, снять реактивность астроцитов и разомкнуть порочный круг нейродегенерации, не вмешиваясь в главную - газотранспортную - функцию Hb.

Ключевые находки

Авторы обнаружили гемоглобин не только в цитоплазме, но и в митохондриях и ядрах астроцитов гиппокампа и субстанции нигры, а также в дофаминовых нейронах. В норме этот Hb способен разлагать H₂O₂ и сдерживать повреждения, вызванные перекисью. Но при нейродегенерации и старении избыток H₂O₂ «выбивает» астроцитарный Hb, замыкая порочный круг окислительного стресса. Команда синтезировала малую молекулу KDS12025, проходящую через ГЭБ, которая усиливает псевдопероксидазную активность Hb примерно в 100 раз и тем самым разворачивает процесс вспять: H₂O₂ падает, астроцитоз стихает, уровень Hb нормализуется, а нейроны получают шанс выжить - при этом перенос кислорода гемоглобином не страдает.

Как это работает на уровне химии и клеток

Исходная подсказка пришла из тестов на разложение H₂O₂: серия производных с электрон-донорной аминогруппой усиливала активность пероксидазоподобной реакции, где Hb, H₂O₂ и молекула-«усилитель» образуют стабильный комплекс. Генетическое «заглушение» Hb снимало весь эффект KDS12025 и в культуре, и в животных моделях - прямое доказательство, что мишень именно Hb. Примечательно и «локализационное» открытие: обогащение Hb в нуклеолах астроцитов может защищать ядро от окислительных повреждений - ещё один потенциальный слой антиоксидантной защиты мозга.

Что показали модели заболеваний

Работа сочетает биохимию, клеточные эксперименты и in vivo-подходы в нескольких патологиях, где H₂O₂ и реактивные формы кислорода играют ведущую роль. На животных моделях авторы наблюдали:

• Нейродегенерация (AD/PD): снижение H₂O₂ в астроцитах, ослабление астроцитоза и сохранение нейронов на фоне активации Hb псевдопероксидазы KDS12025.
• БАС и старение: улучшение моторики и даже продление выживаемости у тяжёлых моделей БАС; благоприятные эффекты при старении мозга.
• Вне ЦНС: признаки эффективности и при ревматоидном артрите, что подчёркивает общность механизма окислительного стресса в разных тканях.
  Ключевой момент: эффект достигается без нарушения газотранспортной функции Hb - уязвимого места для любой «игры» с гемоглобином.

Почему подход выглядит многообещающим

Обычные антиоксиданты часто «промахиваются»: либо действуют слишком неспецифично, либо в клинике дают нестабильные результаты. Здесь стратегия иная - не ловить свободные радикалы везде и сразу, а подкрутить собственную антиоксидантную микромашину клетки в нужном месте (астроцит) и в нужном контексте (избыток H₂O₂), да ещё и таким способом, чтобы не задеть нормальные сигнальные роли перекиси. Это точечное вмешательство в редокс-гомеостаз, а не «тотальная зачистка», поэтому оно потенциально совместимо с физиологией.

Детали, на которые стоит обратить внимание

• Проницаемость через ГЭБ: KDS12025 спроектирован так, чтобы достигать мозга и работать там, где преимущественно рождается «лишняя» перекись - в реактивных астроцитах (в том числе через путь MAO-B).
• Структурный мотив: эффективность связана с аминогруппой-донором электронов, стабилизирующей взаимодействие Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Доказательство специфики: выключение Hb обнуляло эффект молекулы - сильный аргумент в пользу точности мишени.
• Широта применения: от AD/PD/БАС до старения и воспалительных заболеваний - там, где «красной нитью» проходит дисрегуляция H₂O₂.

Ограничения и что дальше

Перед нами преклиническая история: да, спектр моделей впечатляет, но до испытаний у людей ещё предстоит пройти токсикологию, фармакокинетику, проверку долговременной безопасности и - главное - понять, у кого и на какой стадии болезни усиление псевдопероксидазной функции Hb даст максимальный клинический выигрыш. Кроме того, окислительный стресс - лишь один из слоёв патогенеза в нейродегенерации; вероятно, KDS12025 логично рассматривать в комбинациях (например, с антиамилоидными/антисинуклеиновыми или анти-MAO-B подходами). Наконец, перевести эффект «100× в пробирке» в устойчивую клиническую пользу - отдельная задача дозирования, доставки и биомаркеров ответа (включая МР-спектроскопию, редокс-метаболиты и т.п.).

Что это может изменить в долгую

Если концепция подтвердится у человека, появится новый класс редокс-модуляторов, которые не «глушат» всю химию радикалов, а деликатно усиливают защитную роль Hb в нужных клетках. Это может расширить инструментарий терапии болезней Альцгеймера и Паркинсона, замедлить прогрессирование БАС, а также дать опции при возраст-ассоциированных и воспалительных состояниях, где роль H₂O₂ давно обсуждается. По сути, авторы предложили новую мишень и новый принцип: «научить» хорошо знакомый белок работать чуточку иначе - во благо нейронов.

Источник: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, et al. Hemoglobin as a pseudoperoxidase and drug target for oxidative stress-related diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), опубликовано 22 августа 2025 года. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w