Генетический анализ выявил двустороннюю связь между кишечными бактериями и риском бессонницы

В открытом журнале General Psychiatry вышло генетико-микробиомное исследование: некоторые группы бактерий кишечника повышают или снижают вероятность бессонницы, а сама инсомния меняет состав этих бактерий. Авторы использовали метод менделевской рандомизации и свели воедино огромные массивы данных — 386 533 человек из GWAS по инсомнии и 26 548 человек из двух консорциумов по микробиому. Итог: найдено 14 бактериальных групп, связанных с более высоким риском инсомнии (на 1–4% на каждую группу) и 8 групп — с более низким риском (на 1–3%). При этом у людей с инсомнией отмечались существенные сдвиги в обилии отдельных таксонов (например, Odoribacter): у одних — падение на 43–79%, у других — рост на 65%–>4 раза. 

Фон

Инсомния — одно из самых распространённых расстройств сна (до 10–20% взрослых; у пожилых ещё выше) и существенный фактор риска депрессии, ССЗ и метаболических нарушений. На фоне ограниченной эффективности симптоматической терапии растёт интерес к мишеням «оси кишечник–мозг», где микробы и их метаболиты влияют на воспаление, стресс-ось HPA, нейромедиаторы и циркадные ритмы. 

• Биологические подсказки были ещё до «генетики». Продукты микробов, прежде всего короткоцепочечные жирные кислоты (например, бутират), в доклинических и ранних клинических работах связывались с улучшением показателей сна; метаболизм триптофана → серотонин/мелатонин у микробиоты — ещё один правдоподобный путь влияния на сон. 
• Проблема старых исследований — причинность. Большинство ранних работ были наблюдательными: диета, лекарства и образ жизни одновременно влияют и на микробиоту, и на сон, поэтому трудно понять, кто причина, а кто следствие. Отсюда переход к инструментам, устойчивым к смешению факторов, например к менделевской рандомизации (MR). 
• Почему MR по микробиоте стало возможным только недавно. Появились крупные консорциумы микробиом-GWAS с открытыми сводными данными:
  • международный MiBioGen (＞18 000 участников) показал, что вариации в генах хозяина (например, LCT, FUT2) связаны с обилием отдельных таксонов;
  • Dutch Microbiome Project (≈7 738 человек, Nat Genet, 2022) уточнил «наследуемую часть» микробиоты. Эти наборы стали «генетическими инструментами» для MR-анализов.
• И со стороны сна тоже есть большие «генетические карты». Крупные GWAS по инсомнии охватывают сотни тысяч — миллионы участников, выявляя десятки–сотни локусов риска и давая мощность для двунаправленной MR («микроб → риск инсомнии» и «инсомния → состав микробиоты»). 
• Что уже намекали интервенции. Систематические обзоры и мета-анализы по пробиотикам/пребиотикам показывали небольшие улучшения субъективного качества сна, но с высокой гетерогенностью штаммов, доз и популяций — т. е. без твёрдого ответа «почему и у кого работает». Генетические методы помогают выделить какие именно группы бактерий потенциально причинно связаны со сном и стоят клинического тестирования. Зачем понадобилось новое исследование. Соединить «большую генетику» по инсомнии (≈386 тыс.) с крупнейшими на сегодня микробиом-GWAS (MiBioGen + DMP, суммарно ≈26,5 тыс.) и проверить двустороннюю причинность: какие таксоны увеличивают/уменьшают риск инсомнии и как генетическая предрасположенность к инсомнии перестраивает микробиоту. Такой дизайн сильнее противостоит смешению и обратной причинности, чем классические наблюдения. 
• Ограничения, про которые важно помнить. Микробиота сильно зависит от страны/этноса/диеты, а большинство референсных GWAS — европейского происхождения; 16S-подходы по-разному аннотируют таксоны; даже MR подвержена плейотропии, если генетические инструменты влияют на исход альтернативными путями (поэтому применяют MR-Egger, тесты гетерогенности и пр.). Клинические выводы требуют РКИ с верифицированными штаммами/метаболитами и объективными метриками сна.

Что именно сделали

• Взяли самые крупные на сегодня сводные данные:
  • GWAS по инсомнии — 386 533 участников;
  • Генетически индексированный микробиом: MiBioGen (18 340 человек) и Dutch Microbiome Project (8 208 человек).
    Совместно анализировали 71 общую бактериальную группу. 
• Применили двунаправленную менделевскую рандомизацию (несколько методов и чувствительных тестов), чтобы проверить причинные связи: «микроб → инсомния» и «инсомния → микроб». Это снижает риск путаницы с факторами образа жизни и обратной причинностью. 

Главные результаты

• Какие микробы «толкают» к бессоннице. Всего 14 групп показали положительную причинную ассоциацию с риском инсомнии (порядка +1–4% к шансам), а 8 — защитную (−1–3%). Среди маркёров, на которых сошлись валидационные наборы, выделился род/класс Odoribacter. 
• Инсомния «перекраивает» микробиом. Генетически предсказанная предрасположенность к инсомнии была связана с резким снижением обилия 7 групп (−43…−79%) и увеличением 12 групп (+65% до более чем в 4 раза). Это важный аргумент в пользу двусторонней связи. 
• Статистика держится. Авторы не нашли признаков сильной горизонтальной плейотропии — то есть эффект, вероятно, идёт через микробные факторы, а не через посторонние пути. 

Почему это важно

До сих пор мы видели в основном корреляции между нарушениями сна и кишечной флорой. Здесь — большой шаг к причинности: генетические инструменты показывают, что часть микробных групп влияет на риск инсомнии, а инсомния в ответ меняет эти группы. Это открывает путь к микробиом-ориентированным подходам профилактики и терапии — от пребиотиков/пробиотиков до диетических стратегий и, в перспективе, к более точечным вмешательствам.

Как это может работать (механистические подсказки)

Работа не доказывает конкретные механизмы, но вписывается в логику оси «микробиом–кишечник–мозг»: микробы и их метаболиты (например, короткоцепочечные жирные кислоты, нейромедиатороподобные молекулы) модулируют иммунный ответ, воспаление, стресс-ось HPA и нейрональные сети, участвующие в регуляции сна. Недавние доклинические и клинические наблюдения связывают, например, масляную кислоту (бутират) и продуцирующие её бактерии с лучшим сном; в этой работе косвенно подтверждается, что сдвиги в «производственных линиях» микробиома могут менять сон. 

Что это значит «на практике» уже сейчас

• Это не список “хороших” и “плохих” бактерий для самолечения: эффекты малые по величине и зависят от контекста (диеты, лекарств, коморбидностей).
• Осмысленные шаги — те же, что укрепляют «здоровый» микробиом: разнообразная растительная пища, клетчатка, ферментированные продукты (если нет противопоказаний), умеренность с алкоголем, движение, управление стрессом.
• Для людей с хронической инсомнией перспективны клинические испытания целевых микробных вмешательств — но они ещё впереди. 

Ограничения

• Состав микробиома сильно различается по странам/этносам; основная часть данных — европейского происхождения, переносимость выводов ограничена.
• Использовались генетические прокси для микробов (данные 16S/метагеномных консорциумов), а не прямые измерения у тех же людей, что в GWAS по инсомнии.
• Диета, образ жизни и лекарства (включая снотворные), влияющие на микробиом, в анализ явно не входили. Значит, это предварительные причинные улики, требующие клинической проверки. 

Что дальше

Авторы предлагают тестировать микробиомные стратегии как дополнение к стандартной терапии инсомнии и использовать микробные подписи как биомаркёры ответа (персонализация терапии). Логичный маршрут: пилотные РКИ пребиотиков/пробиотиков с объективными метриками сна (актиграфия/полисомнография) и полногеномной метагеномикой до/после. 

Источник: статья в General Psychiatry (Investigating bidirectional causal relationships between gut microbiota and insomnia, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855)