«Спрятанные антибиотики»: в обычном грибке нашли новый класс антигрибковых веществ

Учёные показали, что если не тестировать «сырые» экстракты микроорганизмов целиком, а предварительно разделять их на фракции и быстро отсеивать известные молекулы по масс-спектрам, то в тех же образцах начинают всплывать скрытые активные вещества. Так они наткнулись на кониотины — редкие линейные липопептаибиотики из гриба Coniochaeta hoffmannii. Кониотин A оказался активен против «проблемной четвёрки» из списка ВОЗ: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus; причём он бьёт по β-глюкану клеточной стенки, из-за чего клетка «перестраивает» стенку и становится более уязвимой к каспофунгину. Работа вышла в Nature Communications. 

Фон

• Почему всем так нужны новые антигрибковые. В клинике фактически несколько основных классов системных средств (азолы, полиены, эхинокандины; недавно добавились ибреxафунгерп, резафунгин и др.), а устойчивость растёт быстрее, чем появляется «химия» с новыми мишенями. Обзоры трубопровода подчёркивают: прогресс есть, но окно возможностей всё ещё узкое. 
• Почему именно Candida auris. Это нозокомиальный дрожжеподобный гриб с частой мультирезистентностью, вспышками в стационарах и тяжелыми исходами; ВОЗ отнесла его к критическому приоритету вместе с C. albicans, A. fumigatus и C. neoformans. Руководства CDC отдельно акцентируют необходимость тестирования чувствительности и контроля за устойчивостью.
• Проблема эхинокандинов (каспофунгин и др.). Это «опора» терапии инвазивного кандидоза: они блокируют синтез β-1,3-D-глюкана клеточной стенки. Но у C. auris всё чаще находят мутации FKS1, снижающие чувствительность к эхинокандина́м — отсюда интерес к молекулам, которые «подсаживают» действие каспофунгина или обходят его слабые места. 
• Откуда могут прийти новые скелеты молекул. Исторически природные продукты грибов и бактерий — главный источник антиинфекционных химотипов. Но «сырые» экстракты часто забиты доминирующими известными соединениями. Поэтому современные скрининги опираются на предварительное фракционирование и дерепликацию по данным LC-MS/MS и молекулярных сетей (GNPS, SNAP-MS), чтобы быстро отсеивать «сильно знакомое» и вылавливать редкие метаболиты. 
• Кто такие пептаибиотики. Это линейные нерибосомные пептиды, богатые необычной аминокислотой Aib, чаще всего у грибов рода Trichoderma; класс известен мембранной активностью и устойчивостью к протеолизу. Липопептаибиотики — их «жирно-хвостатая» разновидность. На этом фоне обнаружение кониотинов у Coniochaeta расширяет географию класса и даёт новый химический «скелет». 
• Что добавляет текущая статья. Авторы показали, что библиотека предфракционированных микробных экстрактов + быстрая MS-дерепликация резко повышают урожай «реально новых» кандидатов, и на этой платформе выделили кониотины A–D — липопептаибиотики, активные против C. auris и других клинически важных грибов. Мишень — β-глюкан клеточной стенки; эффект ведёт к синергии с каспофунгином. Это и новый механизм (для пептаибиотиков чаще описывали мембранную активность), и практическая идея для комбинаций там, где эхинокандины «проседают».
• Зачем это всё практике. C. auris с FKS-мутациями и биоплёнками уже ограничивает выбор терапии; новые молекулы, которые вмешиваются в архитектуру стенки и усиливают эхинокандины, — перспективный путь снизить риск неудачи лечения и обойти устойчивость.

Как нашли «новичка»

Исследователи собрали библиотеку предварительно фракционированных экстрактов (prefractionation) из бактерий и грибов, а затем прогнали её по двум видам кандид — C. auris и C. albicans. Такой подход резко увеличил число «попаданий» по сравнению с сырыми экстрактами и позволил быстро «дереплицировать» известные классы (энниатины, сурфактины, туникамицины) по отпечаткам MS/MS, сосредоточившись на неизвестном пике активности из Coniochaeta. Руководствуясь активностью фракций, группа выделила четыре родственных молекулы — кониотины A–D. Их «родословную» подтвердил гибридный кластер PKS–NRPS (~182 кб; 21 модуль NRPS — ровно под 21 аминокислотный остаток пептида). В составе — много необычных аминокислот (например, α-аминизомасляная кислота, Aib), что типично для пептаибиотиков и связано с их устойчивостью к протеолизу. 

Насколько он «берёт» грибок (MIC из таблицы)

В тестах чувствительности (микробульонная дилюция) кониотин A показал:

• C. auris (резистентные клинические изоляты): MIC 8 мкг/мл у трёх штаммов; 4 мкг/мл у одного. Для сравнения, каспофунгин у этих штаммов: MIC 64 мкг/мл, а флуконазол — >64 мкг/мл. 
• A. fumigatus (включая FluR): MIC 4 мкг/мл; при этом флуконазол бесполезен (>64 мкг/мл), а каспофунгин слаб (64 мкг/мл).
• C. neoformans H99: MIC 4 мкг/мл. 

Отдельный плюс — селективность: на человеческих эритроцитах гемолиз начинался только >256 мкг/мл, что значительно «дальше» терапевтических уровней, чем у амфотерицина B (8 мкг/мл в том же тесте). 

Как он работает

Кониотин A не накапливается внутри клетки и бьёт по поверхности:

• Связывается с β-глюканом клеточной стенки (pull-down-масспектрометрия),
• Мешает β-1,3-глюканазе расщеплять ламинарин и гасит активацию фактора G (реагент Glucatell®),
• Вызывает ответ ремоделирования стенки (рост хитина, утолщённые перегородки) и морфологические поломки, которые видно в конфокале и на ТЭМ.
  В результате C. auris становится чувствительнее к каспофунгину: в «шашечной доске» комбинация резко опускает MIC каспофунгина вплоть до клинического порога CLSI 2 мкг/мл для «тяжёлых» изолятов. 

Есть ли живые модели?

Да, но пока немлекопитающие: в модели C. elegans кониотин A (8 мкг/мл) снижал колонизацию C. albicans и продлевал жизнь червей, инфицированных мультирезистентной C. auris, на фоне сравнения с амфотерицином B и контролем. Это быстрый «техдемо» потенциала, следующий шаг — млекопитающие. 

Почему это важно

• Новые классы остро нужны. В арсенале клиники всего три основные группы системных антигрибковых; устойчивость растёт, а Candida auris в перечне ВОЗ — критический приоритет. Поэтому любой «новый скелет» молекулы с иным механизмом — на вес золота. 
• Платформа тоже находка. Сам подход — дешёвое фракционирование + быстрый MS-скрининг и дерепликация — помогает вылавливать редкие, «приглушённые» метаболиты, которые теряются на фоне доминирующих соединений в сыром экстракте. Это масштабируемо для академических лабораторий, а не только для больших фарм-скринов. 
• Комбинации с эхинокандинами. Точный удар по β-глюкану на поверхности подсаживает каспофунгин к его мишени — логичная стратегия для преодоления устойчивости C. auris.

Ложка дёгтя и планы

Пока нет данных у млекопитающих: нужно проверить фармакокинетику, токсикологию, терапевтическое окно и выбрать форму (вероятнее всего, парентеральная или топическая, учитывая физхимию молекулы). Структуру и контакт с β-глюканом предстоит уточнить на уровне NMR/кристаллографии, а также проверить «риск устойчивости» при длительном давлении. Но уже сейчас кониотины выглядят как реальные кандидаты для доклиники, а сама платформа — как маршрут к другим «спрятанным» природным антигрибковым.

Источник: Chen X. и соавт. Coniontins, lipopetaibiotics active against Candida auris identified from a microbial natural product fractionation library. Nature Communications 16, 7337 (2025), опубликовано 8 августа 2025 г. Таблица MIC и ключевые эксперименты механизма — в основной статье.