Статины против метастазов: Аторвастатин тормозит «мезенхимный» рак лёгкого

Обычное «сердечное» лекарство - аторвастатин - может оказаться полезным и в онкологии. Исследование в Scientific Reports показало: препарат избирательно угнетает рост, миграцию и инвазию клеток немелкоклеточного рака лёгкого (NSCLC) с мезенхимными чертами. Механизм - блокада ядерной активности YAP/TAZ, ключевых коактиваторов пути Hippo, через истощение метаболита GGPP в мевалонатном пути. На «эпителиальные» клетки такой эффект почти не действует - именно фенотип определяет чувствительность к статинам.

Фон исследования

Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC) остаётся одной из ведущих причин онкосмертности, а прогресс при многих молекулярных подтипах всё ещё скромный. Особенно «упрямой» оказывается вариант с выраженными мезенхимными чертами (EMT-high): такие опухоли быстрее метастазируют, хуже отвечают на стандартную химио- и иммунотерапию и склонны к лекарственной устойчивости после таргетных схем. Биологически этот агрессивный фенотип часто связан с повышенной активностью коактиваторов YAP/TAZ (путь Hippo), которые включают программы миграции, инвазии и выживания опухолевых клеток.

Путь Hippo-YAP/TAZ чувствителен к механическим сигналам и к состоянию цитоскелета, а тот, в свою очередь, «питается» продуктами мевалонатного пути - изопреноидами (например, GGPP), необходимыми для пренилирования малых GTPаз (Rho/Rac). Когда пренилирование нарушено, падает активность Rho-сигналинга, и YAP/TAZ меньше заходят в ядро, слабее запускают свои мишени. Это делает мевалонатный путь привлекательной «косвенной» точкой атаки на YAP/TAZ-зависимые опухоли.

Статины - ингибиторы HMG-CoA-редуктазы - давно и безопасно применяются в кардиологии, а в доклинических моделях показали способность истощать пул GGPP и вмешиваться в те самые пренилируемые узлы, влияя на миграцию и пролиферацию раковых клеток. Но клинические наблюдения о «противораковом» эффекте статинов противоречивы, вероятно, из-за биологической неоднородности опухолей: если чувствительность действительно определяется фенотипом (EMT) и зависимостью от YAP/TAZ, то «усреднённые» анализы размывают сигнал.

Отсюда логика текущей работы: не проверять статины «вообще на NSCLC», а сфокусироваться на мезенхимном подтипе, где YAP/TAZ играют ведущую роль. Если у таких опухолей удастся показать, что статин селективно гасит ядерную активность YAP/TAZ и тормозит инвазивность, это откроет окно для репозиционирования дешёвого и хорошо изученного класса препаратов как адъюванта - с биомаркерным отбором пациентов (EMT-подпись, YAP/TAZ-мишени) и рациональными комбинациями с нынешними стандартами лечения.

Что сделали учёные

• Сравнили действие аторвастатина на несколько линий NSCLC с разными признаками эпителиально-мезенхимного перехода (EMT) - от «эпителиальных» до «мезенхимных».
• Измеряли жизнеспособность, миграцию, инвазию, а также локализацию YAP/TAZ (ядро/цитоплазма) и экспрессию их мишеней-генов.
• Дополнительно «выключали» YAP и TAZ siRNA, чтобы проверить, насколько сами коактиваторы критичны для пролиферации.
• Протестировали анти-метастатический эффект in vivo в эмбрионах кур (CAM-модель) и в ксенотрансплантационных моделях на мышах.

В «мезенхимном» контуре всё сошлось. Аторвастатин достоверно снижал пролиферацию, миграцию и инвазию именно у мезенхимоподобных клеток (виментин↑, E-кадгерин на мембране отсутствует), тогда как эпителиальные линии реагировали слабо. Параллельно у чувствительных клеток YAP/TAZ уходили из ядра, «гасли» их целевые гены (например, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), а двойной нокадаун YAP+TAZ подавлял рост вообще у всех протестированных линий - то есть путь важен всем, но статин эффективнее выключает его у мезенхимного подтипа.

Коротко о механизме

• Статины тормозят HMG-CoA-редуктазу → падает синтез GGPP - «пристёжки» для малых GTPаз.
• Без GGPP хуже работает Rho-сигналинг, который обычно загоняет YAP/TAZ в ядро.
• Итог: фосфорилированные YAP/TAZ остаются в цитоплазме, не включают гены «рост/движение/устойчивость к апоптозу».

Главные находки

• Избирательность по фенотипу: «мезенхимные» NSCLC значительно чувствительнее к аторвастатину, чем «эпителиальные».
• YAP/TAZ - уязвимое место: их совместное подавление siRNA угнетает рост всех линий; аторвастатин именно у мезенхимных сильнее снижает ядерную локализацию и активность YAP/TAZ.
• Антиметастатический сигнал in vivo: в CAM-модели статин уменьшал засев клеток в лёгких эмбриона; в мышином ксенографте тренд был, но модель оказалась не идеальной - авторы подчёркивают необходимость ортотопических проверок.
• Гетерогенность даже среди «мезенхимных»: одна из линий (RERF-LC-MS) реагировала слабее - вероятно, из-за меньшей зависимости от YAP/TAZ.

Почему это важно?

NSCLC с выраженным EMT - более агрессивный, склонный к метастазам и резистентности к терапии подтип. Работа намекает на репозиционирование статинов как адъюванта именно в этой группе - например, рядом с EGFR-ингибиторами, где YAP-активность связана с лекарственной устойчивостью. При этом не всем пациентам нужен статин «от рака»: критичен биомаркерный отбор - подпись YAP/TAZ и EMT-фенотип.

Как это может отразиться на практике

• Кого искать: пациенты с NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (виментин↑, E-кадгерин↓; транскриптомные панели мишеней YAP/TAZ).
• Как использовать: в комбинации с основным лечением (таргеты, химия, ИТ) - как попытка подавить инвазивность/миграцию и усилить ответ.
• Что мониторить: экспрессию мишеней YAP/TAZ и динамику EMT-маркёров на фоне добавления статина.

Но держим голову холодной

• Это до- и ранняя in vivo биология: клеточные модели, CAM, ксенографты, без полноценного ортотопического подтверждения и без клинических исходов.
• Чувствительность зависит от фенотипа; универсального эффекта «на все NSCLC» ждать не стоит.
• Дозы/фармакокинетика онкоприменения статинов, лекарственные взаимодействия и риск миопатий требуют тщательного клинического дизайна.

Контекст в двух предложениях

YAP/TAZ - один из ключевых «двигателей» злокачественного поведения во многих опухолях, в том числе в NSCLC; его активность повышена именно в мезенхимных подтипах. Логично, что где YAP/TAZ играет громче, там ингибирование мевалонатного пути даёт более выраженный антиопухолевый эффект - и именно это демонстрирует работа.

Итог

У аторвастатина появился убедительный механистический кейс против мезенхимного NSCLC: через YAP/TAZ он не только замедляет рост клеток, но и срывает их подвижность и инвазию. Дальше - слово за ортотопическими моделями и прагматическими клиническими испытаниями с биомаркерным отбором, чтобы понять, кому и в какой схеме такая адъювантная стратегия действительно помогает.

Источник: Ishikawa T. и соавт. Atorvastatin exhibits anticancer effects by inhibiting YAP/TAZ activity in mesenchymal-like non-small cell lung cancer. Scientific Reports 15:30167 (опубликовано 18 августа 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2