Вакцина против вируса Зика показала многообещающие результаты в испытаниях

В npj Vaccines опубликовали результаты довузовских испытаний кандидата вакцины против вируса Зика (ZIKV), собранного на платформе вирусоподобных частиц (VLPs). Учёные «насадили» на поверхность наночастицы из капсида бактериофага Qβ домен III белка оболочки Zika (EDIII) - именно тот участок, который даёт узкоспецифичные нейтрализующие антитела и меньше вовлекается в перекрёстные реакции с другими флавивирусами (а значит - ниже риск ADE, антительного усиления). Такая конструкция оказалась самоадъювантированной: дополнительных усилителей иммунного ответа не потребовалось. В двух дозах (с бустером через 21 день) вакцина вызвала у мышей сильный Th1-ответ и нейтрализующие антитела, а у восприимчивых к Зика животных (модель с дефектом интерферонового ответа) предотвратила повреждения мозга и яичек после заражения.

Фон исследования

Вирус Зика - флавивирус, передающийся главным образом комарами Aedes, но также вертикально (от матери плоду), половым путём и через кровь. У большинства взрослых инфекция протекает легко, однако при заражении во время беременности вирус может поражать плаценту и ткани развивающегося мозга плода, вызывая врождённый синдром Зика (включая микроцефалию и поражения глаз). Вирус выявляли и в семенной жидкости, что поддерживает половой путь передачи и делает профилактику критически важной для репродуктивного здоровья.

Несмотря на активную разработку контрмер после эпидемии 2015-2016 годов, лицензованных вакцин против Зика до сих пор нет. Препятствий несколько: снижение заболеваемости усложнило проведение масштабных фаз III, финансирование и интерес индустрии колебались, а биология родственных флавивирусов добавляет риск антитело-опосредованного усиления (ADE) - когда перекрёстные, слабо нейтрализующие антитела (например, после денге) могут усиливать инфекцию. Поэтому для кандидатов вакцин ценятся дизайны, которые нацелены на типоспецифичные нейтрализующие эпитопы и минимизируют перекрёстные ответы.

Одной из таких «узких» мишеней считается домен III белка оболочки (EDIII): у людей после Зика значимая доля сильных нейтрализующих антител направлена именно сюда, а сам EDIII содержит мотив связывания рецептора и меньше «перекликается» с денге по сравнению с другими участками E-белка. Потому EDIII активно используют в конструкциях белковых, наночастичных и векторных вакцин, рассчитывая получить высокоспецифичный нейтрализующий ответ при меньшем риске ADE.

Чтобы «поднять» иммуногенность таких точечных мишеней без лишних добавок, часто используют вирусоподобные частицы (VLP). Они имитируют размер и геометрию вируса, многократно и регулярно повторяют эпитопы, хорошо дренируются в лимфоузлы и эффективно активируют В-клетки. Платформы на основе бактериофагов (например, Qβ) позволяют хемически пришивать домены вроде EDIII на поверхность «пустых» капсидов - получается компактный, безопасный «ёжик» без генетического материала, который нередко работает как «самоадъювант». Такой подход уже имеет длинную историю в доклинике и ряде зарегистрированных VLP-вакцин против других инфекций.

Почему это важно

Zika остаётся угрозой прежде всего для беременных: вирус поражает плаценту и клетки-предшественники нейронов плода, повышая риск врождённого синдрома Зика с микроцефалией и тяжёлыми нарушениями развития; в семенной жидкости вирус может персистировать месяцами, поддерживая половой путь передачи. Несмотря на годы работы, лицензованных вакцин до сих пор нет; к тому же любое решение должно быть максимально безопасным на фоне известной проблемы ADE у родственных флавивирусов (например, денге). Новый кандидат адресует оба вызова: таргетирует EDIII (более типоспецифичную мишень) и не требует внешних адъювантов, что упрощает формулу и потенциально снижает риски.

Как устроена вакцина (и почему ставка на EDIII и VLPs)

Конструкт - это наночастица-«ёжик»: на икосаэдрический каркас Qβ (≈27 нм) химически «прошивают» мишени EDIII, и итоговая сфера вырастает до ≈47 нм - как раз под «вкус» иммунной системы. VLPs многократно и регулярно повторяют эпитопы, напрямую активируют B-клетки и охотно «захватываются» антиген-презентирующими клетками, что в сумме разгоняет продукцию IgG и качество вторичного ответа. Сам EDIII получали в E. coli и сшивали с VLPs стандартными линкерами (SMPH/SATA) - без вирусной РНК и без живых вирусов. Такой дизайн одновременно иммуногенен и безопасен.

Что показали опыты: иммуногенность и защита - по шагам

В серии из шести независимых экспериментов авторы проверили и иммунный ответ (дикий штамм C57BL/6), и реальную защиту при заражении (чувствительная модель G129 с дефицитом рецептора интерферона I-типа). Схема - прайм + бустер через 21 день; дозы 20 или 50 мкг EDIII-QβVLPs.

• Гуморальный ответ. После двух прививок у большинства мышей титры нейтрализующих антител подавляли цитопатический эффект ZIKV при разведении ≈1:80; одна лишь белковая EDIII без «посадки» на VLPs таких антител не давала. Соотношение IgG2b/IgG1 смещалось в сторону Th1, что характерно для противовирусного профиля.
• Клеточный ответ. В селезёнках вакцинированных животных вырастала секреция IFN-γ и TNF-α, расширялась доля эффекторных Т-клеток (CD38^high, CD62L^low), увеличивалась популяция CD4+ TNF-α+ / IL-2+ при отсутствии «аллергенного» IL-4.
• Защита органов при заражении. Через 2 недели после бустера мышей G129 заражали 10^5 PFU бразильским штаммом ZIKV. В контрольной группе регистрировали потерю веса, высокие вирусные титры в печени, почках, яичниках и особенно в мозге; на гистологии - некроз и микро-кровоизлияния коры и среднего мозга. Вакцинированные животные сохраняли вес, вирусные уровни в органах были едва детектируемыми, а мозг выглядел как у здоровых. У самцов вакцина предотвратила атрофию яичек, сохранив размер, массу и нормальную архитектуру семенных канальцев.

Что отличает этот подход от прежних

• Узкая мишень вместо «всей оболочки». EDIII выбирают, чтобы поймать нейтрализующие и типоспецифичные антитела и уменьшить участие «перекрёстных» эпитопов, которые в теории могут способствовать ADE.
• Самоадъювантированная платформа. Qβ-VLPs сами работают «как адъювант», позволяя обойтись без дополнительных добавок - плюс простая биотех-производимость (EDIII из E. coli, химическая конъюгация).
• Органная защита как конечная точка. Авторы смотрели не только на титры, но и на функциональные исходы - гистологию мозга и тестикул, что важно именно для патогенеза Зика.

Где осторожность

Это доклиника на мышах. Модель G129 гиперчувствительна к вирусу и не идентична человеку; дозировки и интервалы вакцинации - экспериментальные. Титр нейтрализации (CPE-VNT ~1:80) - хороший ориентир для мыши, но его нельзя напрямую переносить на прогноз защиты у людей. И хотя выбор EDIII призван снизить риски ADE, окончательно вопрос решают лишь многоуровневые доклинические тесты (включая не человекообразных приматов) и клинические фазы.

Что дальше логично сделать авторам и регуляторам

• Расширить доклинику: проверить безопасность/эффективность в моделях беременности и у приматов; уточнить дозировку и расписание; протестировать штаммовую широту и длительность защиты.
• Сравнить платформы: голый EDIII, EDIII-VLPs, мРНК-EDIII, векторные решения - «голова-к-голове» на нейтрализации, T-клеточном ответе и органной патологии.
• Следить за эпиднадзором: на фоне спорадических вспышек (Индия, Бразилия) приоритет - готовность к фазе I у взрослых, а далее - аккуратное расширение в уязвимые группы.

Короткий гид: что такое VLP-вакцины и почему их любят

• Без генома - без риска репликации. VLPs имитируют форму вируса, но пусты внутри.
• Многократная «витрина» эпитопов. Повторение сигнала усиливает запуск В-клеток.
• Размер «в пору» лимфатике. Частицы ≈20-100 нм эффективно попадают в лимфоузлы и встречаются с Т-фолликулярными клетками.
• Гибкая химия. На один и тот же «каркас» можно навешивать разные антигены - удобно для платформенного развития.

Контекст: почему гонка за вакциной против Зика не окончена

Даже вне больших эпидемий Zika никуда не делся: число людей в зонах риска исчисляется миллиардами, переносчики Aedes расширяют ареал, передачи возможны не только через комаров, но и вертикально/половым путём/через кровь. Итогом заражения при беременности могут быть тяжёлые дефекты развития - от микроцефалии до когнитивных нарушений - что делает вакцину вопросом репродуктивного здоровья.

Источник исследования: Côrtes N. и соавт. A VLPs based vaccine protects against Zika virus infection and prevents cerebral and testicular damage. npj Vaccines, 27 мая 2025 (том 10, статья 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4