Свободная митохондриальная ДНК в крови и нейронных везикулах указывает на энергетические сбои при шизофрении

Новая работа в Neuropsychopharmacology показывает: у людей с расстройствами шизофренического спектра (SSD) повышен уровень свободной митохондриальной ДНК (cf-mtDNA) сразу в двух «окнах» - в крови и в нейронных внеклеточных везикулах (nEVs). Эти маркеры связаны с повышенным лактатом в передней поясной коре по данным МР-спектроскопии, а также с стрессом/травмой в детстве. Если результат подтвердится в больших когортах, такой дуальный тест может стать доступным биомаркером «митохондриальной гипотезы» шизофрении. Исследование опубликовано 23 августа 2025 года в Neuropsychopharmacology.

Фон исследования

Шизофрения всё увереннее рассматривается не только как «дофаминовое» расстройство, но и как состояние с нарушениями клеточной энергетики и работы митохондрий. Систематические обзоры отмечают у пациентов сигналы дисфункции окислительного фосфорилирования, изменения митохондриальных белков и метаболических индикаторов, хотя простых «генетических» объяснений через одну-две мутации нет - картину задаёт совокупность путей и факторов среды.

Проблема в том, что напрямую оценивать митохондрии мозга in vivo трудно. Одним из косвенных «окон» служит МР-спектроскопия: ряд работ показал повышенный лактат в коре при шизофрении, что согласуется с гипотезой смещения к анаэробному гликолизу на фоне митохондриального стресса. Эти данные воспроизводились как в отдельных 7-Т исследований передней поясной коры (ACC), так и в мета-анализах по МР-спектроскопии и посмертным образцам.

Параллельно развивается подход к периферическим биомаркерам мозга: внеклеточные везикулы (EVs), включая нейронные (nEVs), переносят белки и нуклеиновые кислоты и частично проходят гематоэнцефалический барьер, отражая процессы в ЦНС. Для повышения «мозговой специфичности» применяют иммунное обогащение по нейронным маркёрам (например, L1CAM), хотя методика ещё стандартизируется. В этой логике свободная митохондриальная ДНК (cf-mtDNA) в крови и её уровни в nEVs рассматриваются как индикаторы митохондриального стресса.

На этом фоне новое исследование в Neuropsychopharmacology связало cf-mtDNA в крови и в nEVs у людей с расстройствами шизофренического спектра с лактатом в ACC по МР-спектроскопии, а также с показателями стресса/травмы в детстве - добавив недостававшее звено между периферическими сигналами и биоэнергетикой коры. Такой «двухоконный» дизайн усиливает валидность идеи о митохондриальном компоненте патофизиологии шизофрении и намечает путь к более доступным биомаркерам.

Почему это важно

Мозг «любит» энергию: любые хронические сбои в работе митохондрий - электростанций клетки - отражаются на нейросети и поведении. Прямо измерить митохондриальную функцию мозга in vivo сложно; потому команде понадобились косвенные, но «мозговые» индикаторы - cf-mtDNA в крови и, особенно, в нейронных внеклеточных везикулах, которые уносят молекулы из ЦНС в кровоток. Связка с мозговыми метаболитами (лактат+) по МР-спектроскопии позволяет связать периферические маркеры с реальными биоэнергетическими изменениями в коре.

Что сделали (дизайн и выборки)

Авторы измерили cf-mtDNA у 58 пациентов с SSD и 33 здоровых контролей; затем в подгруппе оценили mtDNA в нейронных EV и провели МР-спектроскопию (ACC - передняя поясная кора) для метаболитов, включая лактат+. Ключевой вопрос: повышены ли митохондриальные маркеры у пациентов и «сцеплены» ли они с признаками нарушенного энергообмена в мозге.

Главные результаты

У людей с SSD существенно выше cf-mtDNA в крови (p = 0,0002) и в нейронных EV (p = 0,003), чем у контроля. Причём чем выше уровни cf-mtDNA (в обеих средах), тем выше лактат+ в ACC: r = 0,53 (кровь) и r = 0,53 (nEVs); p = 0,008 и 0,03 соответственно. Кроме того, стресс/травма в развитии ассоциированы с ростом cf-mtDNA: r = 0,29 (кровь) и r = 0,49 (nEVs); p = 0,01 и 0,03. Эти связи согласуются с идеей, что жизненный стресс «бьёт» по митохондриям и биоэнергетике мозга.

Как это читать с точки зрения биологии

Повышенная cf-mtDNA в крови часто трактуется как признак митохондриального стресса/повреждения: фрагменты mtDNA «утекают» из клеток и/или высвобождаются везикулами. Обнаружение такого же сигнала именно в нейронных EV делает маркер «ближе к мозгу», а корреляция с лактатом (универсальным индикатором перегрузки окислительного метаболизма) подкрепляет гипотезу аномальной биоэнергетики коры при SSD. Совокупность находок укладывается в накопленные данные о митохондриальной дисфункции при психозах.

Что это может дать клинике (пока осторожно)

Потенциал - в доступном комбинированном тесте из крови:

• Скрининг риска/стратификация в исследованиях: высокие cf-mtDNA (кровь + nEVs) могут выделять подтип SSD с выраженной биоэнергетической дисфункцией.
• Мониторинг лечения: уровни cf-mtDNA теоретически чувствительны к терапии, влияющей на митохондрии (антипсихотики, метаболические вмешательства).
• Мост к нейровизуализации: при ограниченном доступе к МР-спектроскопии периферический маркер может служить «заменителем» сигнала лактата в ACC.

Подробности и цифры, на которые стоит взглянуть

• Два независимых окна измерения (кровь и нейронные EV) дают согласованные эффекты - это повышает надёжность.
• Связь с лактатом локальна для передней поясной коры - региона, вовлечённого в мотивацию, контроль и аффект.
• Стресс/травма в онтогенезе коррелируют с митохондриальными маркерами - возможная ниточка от среды к энергетике нейронов.
• Статистика: эффекты средней величины (r около 0,5) указывают на клинически значимые ассоциации, но не на диагностическую «серебряную пулю».

Где могут пригодиться такие маркеры уже в исследованиях

В протоколах клинических испытаний:

• формировать подгруппы SSD по уровню cf-mtDNA и смотреть, кто лучше отвечает на метаболические/митохондриально-направленные вмешательства;
• использовать cf-mtDNA как промежуточную конечную точку, чувствительную к изменению биоэнергетики быстрее, чем поведенческие шкалы.

В биобанкинге и популяционных когортах:

• добавлять извлечение нейронных EV к плазменным панелям;
• сопоставлять cf-mtDNA с МР-спектроскопией (лактат+, фосфаты), чтобы валидировать «кровь ↔ мозг» на больших выборках.

Ограничения исследования

Работа кросс-секционная с относительно скромными выборками и подгруппами на этапах nEV и МР-спектроскопии; ассоциации нельзя трактовать как причинность. Методики выделения нейронных EV и количественной оценки cf-mtDNA нуждаются в стандартизации между центрами. Доступность МР-спектроскопии для рутины ограничена; необходимы репликации и продольные дизайны (до/после лечения).

Что дальше

• Продольные когортные исследования: динамика cf-mtDNA и лактата при старте/смене терапии.
• Механизмы: как именно стресс раннего периода жизни «впаявается» в митохондрии нейронов - через воспаление, окислительный стресс, нарушения митофагии?
• Технологии: упрощение и удешевление выделения нейронных EV для клинических лабораторий.
• Интеграция биомаркеров: cf-mtDNA + белковые/липидные компоненты EV + нейровизуализация → композит для точной стратификации SSD.

Источник: Ankeeta A., Tripathi A., Pillai B., …, Hong L.E. Blood and neuronal extracellular vesicle mitochondrial disruptions in schizophrenia. Neuropsychopharmacology (опубл. 23 августа 2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-025-02204-1