Белок вируса Эпштейна-Барр усиливает активность генов рака в ВПЧ-положительных клетках шейки матки

Учёные показали, что ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр EBNA1 способен усиливать экспрессию сразу двух клеточных генов, связанных с прогрессией опухоли, - Derlin1 (DERL1) и PSMD10 (gankyrin) - в модельной линии рака шейки матки HeLa. В эксперименте сравнили три группы клеток: с экспрессией EBNA1, с «пустым» контрольным плазмидом и без трансфекции. После выделения РНК уровня мРНК измеряли RT-qPCR и оценивали различия (Mann-Whitney, p<0,05). Результат: на фоне EBNA1 DERL1 вырос примерно в 3 раза (p≈0,028), PSMD10 - примерно в 2 раза (p≈0,02-0,03); изменения ZEB1 и CNN3 были статистически незначимы. Авторы предположили, что такая «подкрутка» транскрипции может поддерживать выживание опухолевых клеток и ускорять развитие рака шейки матки, особенно в контексте возможной ко-инфекции HPV+EBV.

Фон исследования

Рак шейки матки почти всегда связан с персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ, однако всё больше данных говорит о роли ко-инфекций в ускорении малигнизации и прогрессии. Вирус Эпштейна-Барр (EBV) нередко обнаруживается в тканях шейки матки совместно с ВПЧ; мета-обзоры и клинические серии связывают такой «дуэт» с более высокими степенями дисплазии и неблагоприятными молекулярными признаками. Предполагается, что EBV может усиливать трансформационные сигналы ВПЧ, повышать устойчивость клеток к апоптозу и ремоделировать микроокружение опухоли.

Ключевой белок латентности EBV - EBNA1 - присутствует почти во всех EBV-ассоциированных опухолях. Он поддерживает копийность эписомы, регулирует вирусные промоторы и способен воздействовать на транскрипцию клеточных генов, тем самым тонко «перенастраивая» экспрессионные сети хозяина. Эти свойства делают EBNA1 вероятным кофактором канцерогенеза и кандидатом на роль мишени для вмешательств в EBV-позитивных эпителиальных опухолях.

В качестве потенциальных «узлов» такого воздействия рассматриваются гены, связанные с контролем белкового качества и деградацией. Derlin1 (DERL1) - компонент пути ERAD (удаление неправильно свернутых белков из ЭПР), который при гиперактивации поддерживает выживание стрессированных раковых клеток; PSMD10 (gankyrin) - регуляторная субъединица протеасомы, известная подавлением путей p53/RB и усилением пролиферации. Оба гена многократно описаны как проонкогенные в различных моделях и потому представляют интерес как считыватели влияния EBV на клеточную среду.

На этом фоне новая работа в Genes & Cancer проверяет, способен ли EBNA1 напрямую «подкручивать» экспрессию DERL1 и PSMD10 в клетках рака шейки матки (модель HeLa) и тем самым вносить вклад в фенотип выживания/резистентности. Авторы оценивают уровни мРНК целевых генов в сравнении с контролями и обсуждают полученный сигнальный паттерн как возможный молекулярный след EBV при ко-инфекции с ВПЧ.

Почему это важно

HPV - главный этиологический фактор рака шейки матки, но для злокачественной трансформации часто требуются дополнительные «кофакторы». EBV известен как онковирус в эпителиальных и лимфоидных опухолях и нередко обнаруживается в тканях шейки матки вместе с ВПЧ. Показав, что один из ключевых латентных белков EBV напрямую сдвигает экспрессию генов, вовлечённых в стресс ЭПР (DERL1) и регуляцию протеасомы/п53-RB пути (gankyrin, PSMD10), работа поднимает практичный вопрос: может ли EBV усиливать устойчивость клеток шейки матки к апоптозу и лечению, делая опухоль более «жизнеспособной»?

Кого именно «трогает» EBNA1

• DERL1 (Derlin1) - мембранный белок эндоплазматического ретикулума, участник системы удаления неправильно свернутых белков (ERAD); его гиперэкспрессия связана с ростом/миграцией клеток и резистентностью к апоптозу.
• PSMD10 (gankyrin) - регуляторная субъединица 26S-протеасомы; отрицательно влияет на p53 и RB1 через MDM2/CDK4-оси, поддерживая пролиферацию и выживание опухоли.
• ZEB1 - транскрипционный регулятор эпителиально-мезенхимального перехода (EMT); рост экспрессии часто сопутствует инвазии и лекарственной устойчивости.
• CNN3 - актин-связанная калпонин-3; при некоторых солидных опухолях ассоциируется с миграцией/метастазированием.

Как читать эти данные без лишнего хайпа

Это in vitro-модель на одной клеточной линии (HeLa), измерения - только на уровне мРНК без подтверждения белковыми тестами (вестерн, иммуногистохимия), функциональные последствия (пролиферация, инвазия, апоптоз) не тестировались. Нет сравнения с нормальным эпителием шейки матки и с другими HPV-статусами, а значит переносимость результатов на клинику ограничена. Тем ценнее чёткий «сигнал» по двум генам: он очерчивает молекулярный след EBNA1, который стоит проверять в ко-инфекционных моделях HPV/EBV, на первичном материале и в животных экспериментах.

Что это может означать дальше - практические следствия и гипотезы

• Биомаркеры ко-инфекции. Комбинация HPV-профиля с экспрессией DERL1/PSMD10 и маркёров EBV может помочь выделять подгруппы риска и прогнозировать резистентность к терапии.
• Терапевтические точки входа. Если EBNA1 стабильно «разгоняет» DERL1/PSMD10, логично тестировать ингибиторы путей ER-стресса/ERAD и модификаторы протеасомы/ось p53-MDM2 в EBV-позитивном контексте.
• Диагностическая стратификация. В клинических сериях рака шейки матки стоит сопоставить EBV-статус с исходами лечения и экспрессией DERL1/PSMD10, чтобы понять, у кого добавляется «вирусный вклад» в агрессивность.

Ограничения авторами признаны - и это плюс

• Одна линия HeLa; нет панелей HPV-положительных/отрицательных линий.
• Нет белкового и функционального подтверждения (только RT-qPCR).
• Исследование ассоциативное: механизм прямой регуляции промоторов EBNA1 для этих генов не показан, как и зависимость эффектов от дозы/времени.
• Не проведена валидация на клинических образцах шейки матки.

Вывод

Работа аккуратно добавляет кирпичик в понимание возможной кооперации HPV и EBV при раке шейки матки: латентный белок EBNA1 способен смещать экспрессию генов, которые подкрепляют выживание и пролиферацию опухолевых клеток. До клинических выводов ещё далеко, но DERL1 и PSMD10 выглядят как разумные кандидаты на роль индикаторов и мишеней в EBV-позитивном контексте - при условии, что результаты подтвердятся на уровне белка, функции и в реальных опухолевых тканях.

Источник: Alipour A.H., Hashemi S.M.A., Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 upregulates Derlin1 and PSMD10 expression in HeLa cells. Genes & Cancer (принята 24 июля 2025; опубликована 6 августа 2025).